Paraneoplastische Syndrome der Haut (Übersicht) L83.x

Autoren: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer, Prof. Dr. med. Martina Bacharach-Buhles, Dr. med. S. Leah Schröder-Bergmann

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Zuletzt aktualisiert am: 20.11.2022

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Synonym(e)

Kutane Paraneoplasien; Kutane paraneoplastische Syndrome; Paraneoplasie; Paraneoplasien; Paraneoplastische Erytheme; Paraneoplastische Syndrome

Erstbeschreiber

Denny-Brown, 1948

Definition

Als Paraneoplastische Syndrome wird eine heterogene Gruppe nichtmetastatischer, auf humoraler Fernwirkung viszeraler Malignome beruhender, reaktiver, therapieresistenter, krankhafter Haut- und Schleimhauterkrankungen bezeichnet, die nicht auf einer örtlichen Tumorwirkung beruhen, die aber kausal oder formalgenetisch an das Vorhandensein des Tumors gebunden sind. Dementsprechend können sie sich nach der Entfernung des Primarius  wieder zurückbilden. Paraneoplastische Syndrome können vor oder während eines Tumorleidens manifest werden. Sie können dem Tumor u.Umständen auch langzeitig vorausgehen. Rezidive des auslösenden Primarius  können auch zum Wiederauftreten der kutanen Symptome führen.  

Frühere, und inzwischen überholte Definitionen, legten eine Spezifität der Hauterscheinungen für einen bestimmten Tumor nahe. Diese These ist für die meisten Paraneoplasien widerlegt, wenn auch für das Erythema necrolyticum migrans, durch die zugrundeliegende Pathogenese (Pankreaskarzinom), eine gewisse Spezifität gegeben ist.

Als nicht-paraneoplastisch gelten:

  • Hautinfiltrate des Primärtumors oder kutane Metastasen solider Tumoren anderer Organe, wie auch leukämische Hautinfiltrate
  • Humorale Fernwirkungen eines Primärtumors, z.B. bei M. Cushing, durch einen Kortisol-produzierenden NNR-Tumor (hingegen gilt eine ektope ACTH-Sekrektion bei kleinzelligem Lungenkarzinom/Thymomen/Pankreaskarzinomen als paraneoplastisches Syndrom /paraneoplastische Form des Cushing-Syndroms)   
  • Tumoröse und nicht-tumoröse Hautmanifestationen von Genodermatosen

Einteilung

Die hier vorgeschlagene Einteilung vermeidet die Unterteilung nach „obligat“ und „fakultativ“. Sie erfolgt einerseits nach der wichtigen klinischen Wertigkeit, nämlich dem Grad der Wahrscheinlichkeit mit dem ein klinisches Symptom als paraneoplastisch eingeordnet werden kann.

  • Paraneoplastische Wahrscheinlichkeit = hohe Assoziation (h)
  • Paraneoplastische Wahrscheinlichkeit = mittlere Assoziation  (m)
  • Paraneoplastische Wahrscheinlichkeit = selten (Assoziation bekannt, nur einzelne Kasuistiken) (s)

Andererseits ist die absolute Häufigkeit der betreffenden klinischen Entität zu berücksichtigen (z.B. bullöses Pemphigoid, relativ häufiges Krankheitsbild, selten paraneoplastisch auftretend).

Paraneoplastische Allgemeinsymptome: Paraneoplastische Allgemeinsymptome, die auf ein fortgeschrittenes Tumorleiden hindeuten sind häufig. Es ist die sogenannten B-Symptomtrias die bei gemeinsamen Auftreten der Symptome, gfls. kombiniert mit Pruritus, einen hohen Grad an Wahrscheinlichkeit (h) für einen zugrundeliegenden Tumorkomplex haben:

  • Nachtschweiß (h)
  • Fieber (m)
  • Anorexie (h)
  • (+Pruritus)

Erworbene (proliferative) Verhornungsstörungen (paraneoplastische Produktion von Wachstumsfaktoren) 

  • Paraneoplastische Acanthosis nigricans (maligna) (h): Zusammenhang v.a. mit  Magenkarzinom 56%, Leberkarzinom (Cholangiokarzinom) 7%, seltener mit Uteruskarzinom, Ovarialkarzinom u.a.
  • Leser-Trélat-Syndrom (h) (Variante der Acanthosis nigricans): eruptives Afutreten multipler seborrhoischer Kewratosen (Stamm und Extremiäten)
  • Paraneoplastische Acrokeratose (Bazex) (h): Zusamenhang mit Plattenepithelzellkarzinome  der Zunge, des Pharynx, des Larynx, des Ösophagus. DD: Akrale Psoriasis.  
  • Tripe palms (h): Sehr seltene (etwa 100 publizierte Fälle) Hauterkrankung (Minusvariante der Acanthosis nigricans) bezeichnet, die die Hände und Füße  betrifft. Sie ist durch verdickte Haut gekennzeichnet, die der Magenschleimhaut einiger Tiere ähnelt. Tripe palms treten in etwa 7 von 10 Fällen gleichzeitig mit einer Acanthosis nigricans auf (s.Abb.). Zusammenhang mit gastro-intestinalen Karzinomen.
  • Pityriasis rotunda (?): Zusammenhang mit akuter myeloischer Leukämie; chronischer lymphatischen Leukämie, hepatozellulärem Karzinom
  • Erworbene filiforme Keratosis palmoplantaris (?): Zusammenhang mit Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom, Rektumkarzinom, malignem Melanom und chronisch terminaler Niereninsuffizienz beschrieben.
  • Stachelartige Hyperkeratosen bei Multiplem Myelom (h): Sehr seltenes Krankheitsbild mit charakteristischen spikulären Hauterscheinungen. Einzelfallbeschreibungen. Bereits im frühen Stadium eines Multiplen Myeloms (oder anderer Gammopathien) auftretend (das Krankheitsbild wurde parallel unter der Bezeichnung "Trichodysplasia spinulosa" beschrieben).

  • Ichthyosis acquisita (Pseudoichthyosen) (s): Nicht vererbliche ichthyosiforme Hautveränderungen im Rahmen anderer Erkrankungen oder durch falsche, austrocknende, meist übertriebene Hautpflege. In seltenen Fällen auch als paraneoplastisches Syndrom auftretend.

Inflammatorische paraneoplastische Hautveränderungen

  • Pyoderma gangraenosum (s) Polyzyklische, destruierende, sterile neutrophile autoinflammtorische, ulzerierende Dermatitis. In etwa 4,0% der Fälle Assoziation mit hämatologischen Neoplasien wie: multiples Myelom, Lymphom, plasmozytisches, IgA-Mangel, kongenitaler, myeloproliferative Erkrankungen (myeloische Leukämie, Haarzellleukämie, Myelofibrose, Hodgkin, M., Polycythämia vera , monoklonale Gammopathien). 
  • Paraneoplastischer Pemphigus (h): Seltene, klinisch schwer verlaufende Pepmphigusvariante mit schmerzhaften Schleimhauterosionen der Konjunktiven, der Mundschleimhaut, des Ösophagus, der Bronchien, der Lunge (fibrosierende Alveolitis), des Darms. Assoziation mit: Non-Hodgkin-Lymphomen (42%). Assoziaton auch mit T-Zell-Lymphomen, chronisch lymphatischer Leukämie (29%), Castleman-Lymphomen (!), malignen Thymomen (10%) sowie Sarkomen unterschiedlicher Genese.
  • Erythema necroticans migrans (h): Ursprünglich als obligate kutane Paraneoplasie bei Glukagon-sezernierendem Pankreastumor (Glukagonom: ca. 80% bei Diagnostellung metastasiert) definiert (auch als Glukagonom-Syndrom bezeichnet). Die These der "Tumor-Spezifität" wurde durch neuere Berichte in Frage gestellt nachdem das Krankheitsbild im Zusammenhang mit Hepatitis B u. C, Adenokarzinomen, Bronchialkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen beschrieben wurden.
  • Erythema gyratum repens (Gammel) (h): Seltenes Krankheitsbild, das ursprünglich als "obligate kutane Paraneoplasie" bei Karzinomen der Mamma (6%), des weiblichen Genitales, des Pharynx, der Bronchien (in 50% der Fälle), des Ösophagus oder des Magens beschrieben wurde. Das Erythema gyratum repens wurde auch bei nicht-tumorösen Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis) beschrieben.
  • Papuloerythroderma Ofuji (m): In europäischen Populationen sehr seltene (bevorzugt in asiatischen Ethnien), großflächige, makulo-papulöse, erheblich juckende, exanthematische Hauterscheinung mit Neigung zur Konfluenz und ggf. Erythrodermie (s. Abb.), mit Bluteosinophilie, Leukopenie und IgE-Erhöhung. Assoziationen zu  malignen Grunderkrankungen wie kutanes T-Zell-Lymphom und Leukämien.

Autoimmunologisch induzierte paraneoplastische Hautveränderungen

  • Systemischer Lupus erythematodes (m): bei Patienten mit Lungen- und gynäkologischen Tumoren.
  • Dermatomyositis (paraneoplastische) (h): Zusammenhang mit Ovarial-, Mamma- und kolorektalem Karzinom.  Seltener mit Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Nierenkarzinom. Hinweis: Das Malignomrisiko von Dermatomyositis Patienten mit Anti-TIF1γ ist um das 27-fache erhöht. TIF-1γ ubiquitiniert das Tumorsuppressorgen p53, reguliert es dadurch herunter, was zu einer verminderten Apoptose von Tumorzellen führt.
  • Palmare Fasziitis mit Polyarthritis (PFPAS) (h) Symmetrische, schmerzhafte Schwellung der Hände mit betonter palmarer Gewebeverhärtung „woody hands“ führt häufig zu fortschreitenden Flexionskontrakturen ähnlich dem Morbus Dupuytren. Bei über der Hälfte der bekannten Fälle liegt ein Ovarialkarzinom bzw. ein anderes urogenitales Karzinom vor.
  • Polymyositis (s): geringes Risiko für auslösende Tumorerkrankung.
  • Bullöses Pemphigoid (s): geringes paraneoplastisches Risiko (paraneoplastisches bullöses Pemphigoid). Zusammenhang mit Prostatakarzinom, Rektumkarzinom, Bronchialkarzinom.
  • Lichen planus pemphigoides (s): geringes paraneoplastisches Risiko, einzelne Kasuistiken. 
  • Immun-Thrombozytopenie (Evans-Syndrom: Immun-Thrombozytopenie):  Autoimmunerkrankung, die mit zwei oder mehr Zytopenien einhergeht. Assoziation mit lymphatischen Tumorerkrankungen/ Hodgkin-Lymphom)

Hautveränderungen bei rheumatologisch- paraneoplastischen Syndromen

Rheumatologisch- paraneoplastische Syndrome sind selten, stellten jedoch eine wichtige Differenzialdiagnose zu klassischen rheumatologischen Krankheitsbildern dar.

  • Pankreatitis-Pannikulitis-Polyarthritis-Syndrom (h) Eine Polyarthritis zusammen mit Pannikulitis, tritt häufig bei Patienten mit Pankreatitis bei stark erhöhten Lipasewerten auf.  Beim Azinuszellkarzinom des Pankreas kommt es häufig zum PPP mit hohen Lipasewerten und schlechter.
  • Pachydermoperiostose sekundäre (paraneoplastische (m). Assoziation mit primärem Lungenkrebs, malignem Pleuramesotheliom. Weiterhin auch mit chronischen Lungenerkrankungen.
  • Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (m): Akute  symmetrische Weichteilschwellungen des Hand- und Fußrückens. Schlechtes Therapieansprechen auf Kortison ist hinweisend auf das Vorliegen eines Malignoms, das bei etwa einem Drittel der Patienten vorliegt. 
  • Hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger) (h) Zusammenhang mit thorakalen Malignome und insbesondere Lungenkarzinome (vermehrte Produktion von „Vascular Endothelial Growth Factor /VEGF, führt zur Differenzierung des Periosts zu Osteoblasten. Die Folge sind Trommelschlegel-fingern -zehen, Arthritis, Arthralgien, Knochenschmerzen vor allem in Tibia und Femur durch Osteoproliferationen) .

Paraenoplastische Hautveränderungen durch Paraproteinämien (s.u. Paraproteine und Hautveränderungen)

Hautveränderungen die bei Paraproteinämien auftreten sind als paraneoplastische Syndrome aufzufassen, wobei das monoklonale Immunglobulin meist von sehr langsam proliferierenden, sich primär nicht maligne verhaltenden Plasmazellen im Knochenmark gebildet wird.

Endokrinologische Paraneoplasien

  • Hyperprolaktinämie (ektope Prolaktinfreisetzung) (h) Zusammenhang mit Mammakarzinom.
  • Hyperthyreose (paraneoplastische) (ektope TRH- und TSRH-Produktion). Zusammenhang mit Blasenmole und Chorionkarzinomen.
  • Endogenes Cushing-Syndrom (ektope/paraneoplastische ACTH-Sekretion) (h) . Zusammenhang mit Lungenkarzinomen, C-Zell-Karzinomen, Protatakarzinom und Karzinoiden.  Hinweis: Ein zentrales Cushing-Syndrom = Morbus Cushing, durch ein Mikroadenom des Hypophysenvorderlappens ist kein paraneoplastisches Syndrom).
  • Akromegalie (paraneoplastische) (ektope, GHRH- und GH-Sekretion) (h) Zusammenhang mit Karzinoide, Bronchial-, Ovarial-, Mamma-, Schilddrüsen-, Kolonkarzinome u.a.
  • Karzinoid-Paraneoplasie (ektop produziertes Serotonin) (h). Zusammenhang mit Lungen- und Pankreaskarzinom.

Paraneoplastische Syndrome durch Störungen des Elektrolythaushalts

  • Hyperkalzämie (ektop produzierte Parathormon-related Protein – PTHrP). Zusammenahng mit Plattenepithelkarzinome der Lunge, Kopf-Hals-Tumoren, Blasentumoren).
  • Hypokalzämie (ektop produziertes Calcitonin). Zusammenhang mit Mammakarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, medullärem Schilddrüsenkarzinom.
  • Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts, einschließlich einer Hyponatriämie (ektope Produktion von Vasopressin). Zsammenhang mit kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen.

Paraneoplasien bei hämatologischen Erkrankungen

  • Erythrozytose (Polyglobulie): ektope Produktion von Erythropoetin/ Erythropoetin-ähnlichen Substanzen (v.a. bei Nierenzellkarzinomen,- und Lebertumoren, zerebellaren Hämangioblastomen, Lungentumoren).
  • Leukozytosen: ektope Bildung hämatopoetischer Zytokine (G-CSF, GM-CSF, Interleukin-3, Interleukin-6) (Assoziation mit Lungenkarzinomen, gatrointestinale Tumoren, Ovarialkarzinome, Tumoren des Urogenitaltraktes). Klinisch sind Leukozytosen mit unterschiedlichen Krankheitbildern verbunden z.B. Sweet-Syndrom

    Pustulose akute generalisierte exanthematische (AGEP) u.a.. 

  • Hämatoeosinophilie (m)  Als paraneoplastisches Syndrom (z.B. bei verschiedenen soliden Tumoren). Karzinome von Kolon, Magen, Ovar, Pankreas, Cervix uteri und Schilddrüse; Bronchialkarzinome. Hämatoeosinophilien können mit zahlreichen Hauterkrankungen assoziiert sein (z.B. Hypereosinophile Dermatitis, s.u. Eosinophilie, Hautveränderungen)

  • Thrombozytosen (>500/nl) (s): Ektope Bildung von Interleukin-6, evtl. Thrombopoetin. (bei 10-15% aller Patienten mit Thrombozytose Assoziation mit  Bronchial-, Pankreas-, Gastrointestinal-, Mamma-, Urogenital-, Ovarial-, Prostatakarzinome und Lymphome). Klinisch:Hyperkoagulopathie mit thromboembolischen Ereignissen bei Patienten (Pankreaskarzinom, Lungenkarzinom); sekundäre Erythromelalgie.  

Paraneoplastische inflammatorische/okkludierende Gefäßerkrankungen 

  • Phlebitis saltans (Trousseau-Syndrom) (h): Sehr seltene Erkrankng; strangförmige "springende" oberflächliche Thrombophlebitis, die als monitorisches Frühsymptom für einen okkulten viszeralen Tumor (z.B. Pankreaskarzinom - C25.8) gilt. Sie befällt anders als eine Varikophlebitis, auch primär nicht varikös erweiterte Venen.  
  • Paraneoplastische Vaskulitiden (s): Die kutane leukozytoklastische Vaskulitis ist die häufigste Form der Vaskulitis, die mit malignen Erkrankungen und palpablen Purpura der unteren Extremitäten einhergeht. Eher selten ist eine Assoziation mit  Lymphomen, Mammakarzinomen, Haarzelleukämien und soliden Tumoren. 
  • Raynaud-Phänomen paraneoplastisches (s): Assoziiert sind Neoplasmen der Lunge, der Ovarien und des Uterus
  • Gangrän akrale symmetrische (s): Bildung gerinnungsfördernder Substanzen durch das Neoplasma. Assoziiert sind Neoplasmen der Lunge, der Ovarien und des Uterus (Kopterides P et al. 2004; Mittal A et al. (2017).

Sonstige 

  • Erworbene Angioödeme (s) durch C1.-Inhibitor-Mangel: Ursprünglich wurde das Adjektiv "erworben" auf einen "erworbenen C1-Esterase-Inhibitor-Mangel" bezogen und so gegensätzlich zum hereditären Angioödem gebraucht (s.u. Komplementsystem). In seltenen Fällen Assoziaiton zu Lymphomen.
  • Hypertrichosis lanuginosa acquisita (h): Pathogenetisch wird ein hypothetischer "pilotroper Faktor" bei Paraneoplasien verantwortlich gemacht, der vor allem bei metastasierenden Karzinomen auftreten soll. Die Bedeutung von Dysproteinämien, Eiweißmangel und/oder hormonalen Einflüssen (Nebenniere) ist nicht abschließend zu bewerten. 
  • Subakute sensorische Neuropathie (h): seltene periphere Neuropathie. Bildung von Autoantikörper (Anti-Hu) (Assoziation mit Lungentumoren).

Ätiopathogenese

Die Ursache vieler Paraneoplasien ist unklar. Vermutlich werden durch Mutationen im Rahmen der Tumorgenese nicht nur der Proliferationsstoffwechsel sondern auch der Leistungsstoffwechsel der Krebszlle verändert. Die Folge ist die Synthese biologisch aktiver Stoffe. Hierzu gehören:

  • Ektopisch gebildete Hormone und hormonartig wirkende Polypeptide
  • Tumorinduzierte humorale oder zellvermittelte pathologische Immunreaktionen 
  • Tumorinduzierte Produktion von Wachstumsfaktoren  
  • Tumorinduzierte Produktion von Zytokinen(Cehmokinen

Entsprechend vielfältig sind die  Auswirkungen auf das Integument. 

Tabellen

Hautkrankheiten und monitorische Indices der Haut bei malignen Tumoren. Paraneoplastische Dermatosen

                                   Diagnosen

Tumorhäufigkeit

Tumorart

"Obligat" paraneoplastische Dermatosen

Acanthosis nigricans maligna

80-100%

zu 85% Tumoren des Gastrointestinaltraktes (Apudome?)

Erythema gyratum repens (Gammel)

~ 90%

v.a. Lungenkarzinome 

Erythema necroticans migrans

~90%

Glukagonom

Akrokeratose, paraneoplastische (Bazex)

~90%

Karzinome im Nasen-Rachenraum und in der oberen Trachea, Multiples Myelom

 Hypertrichosis lanuginosa acquisita

60-80%

Karzinome aller Organe, v.a. Lungenkarzinom, Uteruskarzinom

                       Paraneoplastischer Pemphigus                  ~90%        Non-Hodgkin-Lymphome,          Leukämien,   Castleman-Tumor 
                             Leser-Trélat-Syndrom                  ~90%  Adenokarzinome des Magens,                                  Lymphome

Fakultativ paraneoplastische Dermatosen (Auswahl)

Dermatomyositis

10-50%

Ovarial-, Mamma-, Bronchialkarzinome und andere Karzinome

Erythrodermie (Übersicht)

10-20%

maligne Lymphome u.a.

Thrombophlebitis migrans

2-10%

Karzinom des ekkrinen Pankreas, andere Malignome

Pachydermoperiostose, symptomatische(Marie-Bamberger-Syndrom)

5-10%

Lungenkarzinom

Pannikulitis, pankreatische

5%

ekkrines Pankreaskarzinom

Pyoderma gangraenosum

 

                Leukämien, Plasmozytom 

Bullöses Pemphigoid

1-2%

verschiedene Tumoren

Lichen planus pemphigoides

?

Hypophysen-, Nebennierentumoren, Sympathikoblastome

Filiforme disseminierte Palmoplantarkeratose

?

Lungen-, Rektum- Nierenkarzinom; malignes Melanom

Hauterscheinungen durch bekannte Tumorprodukte (Auswahl)

Diagnose

Substanz

auslösende Tumorart

Porphyria, paraneoplastische

Porphyrine

Leberkarzinome

Karzinoidsyndrom

Prostaglandine, Kinine (?), Serotonin (?)

Karzinoid

Cushing-Syndrom mit Hyperpigmentierung, Mundschleimhautpigmentierung

ACTH, MSH (?)

kleinzellige Bronchialkarzinome, andere Tumoren

(Pseudo-)Pubertas praecox, Gynäkomastie

Gonadotropine

Bronchial-, Leber-, andere Karzinome, NNR-Tumoren

Amyloidose, systemische

Paraproteine

Plasmozytom, mulitples Myelom

Skleromyxödem

Paraproteine

Plasmozytom, mulitples Myelom

Hauterscheinungen, bei denen gehäuft interne Malignome beobachtet werden

Diagnose 

Tumorart

Figurierte Erytheme (Erythema gyratum perstans, Erythema anulare centrifugum)

alle Tumoren

Epidermolysis bullosa acquisita

Karzinome

Panniculitis mit Polyarthritis und Eosinophilie

ekkrines Pankreaskarzinom

Diffuse plane Xanthomatose

Plasmozytom, Mycosis fungoides

Ichthyosis acquisita (Pseudoichthyosen)

Lymphome, Karzinome

Erworbene filiforme Keratosis palmoplantaris

Karzinome

                     Stachelartige Hyperkeratosen                                                    Multiples Myelom

Pseudosklerodermie (s.u. Pseudosklerodermien)

    Plasmozytom

Calciphylaxie

        Mammakarzinom

Pruritus

            Lymphome, andere Tumoren

                                       Hirsutismus                                               Prolaktin-bildende Tumoren

Hämatome

Leukämien

Purpura

Hypernephrom, andere Tumoren

Vaskulitiden

alle Tumoren

   Fibrinogenmangel-Syndrom

Prostatakarzinom

Periarteriitis nodosa

Karzinome

Vitiligo

Karzinome, Melanome

Skleromyxödem

Monoklonale Gammopathien

   Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Lymphome

Urticaria pigmentosa

Genitalkarzinome bei Frauen

Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)

akute Leukämie

Multizentrische Retikulohistiozytose

Karzinome

Multiple seborrhoische Warzen (Leser-Trélat-Syndrom)

Karzinome

Multiple Talgdrüsenneoplasien, Keratoakanthome und Karzinome innerer Organe (Muir-Torre-Syndrom)

Karzinome

Hypereosinophile-Dermatitis

Hypereosinophilie-Syndrom

 

Literatur
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