CCR4-Gen

CCR4 (C-C Motif Chemokine Receptor 4) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 3p22.3 lokalisiert ist und  den gleichnamige, CCR4-Rezeptor kodiert. Das CCR4-Rezeptor-Protein gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten transmembranären Chemokin-Rezeptoren. CCR4 ein hochaffiner Rezeptor für die C-C-Chemokine CCL3 (MIP-1), CCL4 (RANTES), CCL17 (TARC) und MCP-1. Die Aktivität des CCR4-Proteins wird durch G(i)-Proteine vermittelt, die ein Phosphatidylinositol-Calcium-Second-Messenger-System aktivieren. Der Rezeptor kann als chemoattraktiver Homing-Rezeptor auf zirkulierenden Gedächtnis-Lymphozyten und als Korezeptor für einige primäre HIV-2-Isolate fungieren. Im ZNS scheint er für das Überleben von Hippocampus-Neuronen von Bedeutung zu sein.

Chemokin-CC-Rezeptoren (CCRs) erkennen vorwiegend CC-Chemokine (Yoshie O et al. 2015). Chemokine sind eine Gruppe kleiner, strukturell verwandter Polypeptidmoleküle, die den Zellverkehr verschiedener Leukozytenarten regulieren. Die Chemokine spielen auch eine grundlegende Rolle bei der Entwicklung, Homöostase und Funktion des Immunsystems und haben Auswirkungen auf Zellen des zentralen Nervensystems sowie auf Endothelzellen, die an der Angiogenese beteiligt sind. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist CCR5.

CC-Chemokine zeichnen sich dadurch aus, dass sie vier konservierte Cysteine besitzen. Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen sind sie  (CC = Akronym für Cystein-Cystein) durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt.

Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen, aber auch von parenchymatösen Zellen (z.B. Hepatozyten, Myozyten) produziert und sezerniert. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung und Homöostase von Geweben.

Unter den verschiedenen T-Zell-Untergruppen wird CCR4 vor allem von Th2-Zellen, kutanen Lymphozyten-Antigen-positiven T-Zellen und Treg-Zellen exprimiert. Darüber hinaus wird CCR4 häufig von reifen T-Zell-Neoplasmen wie der adulten T-Zell-Leukämie/-Lymphom (ATL) und von kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) exprimiert (Ferenczi K et al. 2002; Yoshie O et al. 2015). Dieses Expressionsmuster eröffnete Möglichkeiten zur klinischen Anwendung bei Krankheiten, an denen diese T-Zell-Untergruppen beteiligt sind (Ishida T et al. 2006).

Der humanisierte defucosylierte Anti-CCR4-Antikörper "Mogamulizumab"  wird zur Behandlung von rezidivierten/refraktären ATL und CTCL erfolgreich eingesetzt (Mogamulizumab ist seit 2018 zugelassen).

1. Ferenczi K et al. (2002) Increased CCR4 expression in cutaneous T cell lymphoma. J Invest Dermatol 119:1405-1410. 
2. Ishida Tet al. (2006) CCR4 as a novel molecular target for immunotherapy of cancer. Cancer Sci 97:1139-1146.
3. Shimauchi T et al. (2005) Production of thymus and activation-regulated chemokine and macrophage-derived chemokine by CCR4+ adult T-cell leukemia cells. Clin Cancer Res 11:2427-2435.
4. Yoshie O et al. (2015) CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol 27:11-20.